NeruoFUS新论文《nature communications》：使用经颅超声刺激进行个体化非侵入性基底节深部脑刺激

2025年1月3日《nature communications》杂志（影响因子14.7/Q1）刊发了来自多伦多大学Robert Chen研究团队Ghazaleh Darmani等人的研究论文，题为：Individualized non-invasive deep brain stimulation of the basal ganglia using transcranial ultrasound stimulation (使用经颅超声刺激进行个体化非侵入性基底节深部脑刺激)，该研究运用经颅超声刺激（TUS）技术，对基底神经节进行无创性深部脑刺激研究，为神经系统和精神疾病的治疗提供了新的思路和潜在方法。

研究中使用NeuroFUS经颅聚焦超声刺激系统，采用CTX-500 4阵元换能器，并利用Brainsight神经影像导航系统精准定位。

论文原文参见 DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-57883-7

使用ChatGPT对文章总结如下:

摘要

• 本研究考察了经颅超声刺激（TUS）对运动障碍患者及健康参与者基底神经节的影响。

• 研究提供了TUS针对深脑结构的目标参与和特异性的直接电生理证据。

• TUS显示出作为一种非侵入性深脑刺激（DBS）策略在神经和精神疾病领域的潜力。

主要结果

• 对患者的声学模拟显示，tbTUS和10 Hz TUS协议的温度影响最小，温度上升保持在FDA安全限值以内。

• tbTUS显著提高了3-30 Hz范围内的整体功率，而10 Hz TUS也显著提高了整体功率，如组内比较所示。

• 在健康参与者中，GPi的tbTUS延长了停顿信号反应时间，表示抑制反应的能力受损，而Pulvinar（丘脑枕核）TUS没有产生影响。

论文全文翻译整理如下供参考：

使用经颅超声刺激进行个体化非侵入性基底节深部脑刺激

Abstract 摘要

经颅超声刺激（TUS）提供了一种精确的、非侵入性的神经调节方法，尽管其对人类深脑结构的影响仍待进一步探索。我们在此研究了TUS对10名运动障碍患者（帕金森病和肌张力障碍）和15名健康参与者基底节的影响。通过深脑刺激（DBS）电极在内侧苍白球（GPi）记录局部场电位。与假刺激相比，theta爆发TUS（tbTUS）在刺激期间增加了theta功率，而10Hz TUS增强beta功率，效果可持续40分钟。在健康参与者中，停止信号任务评估了tbTUS对GPi的影响，而丘脑枕核（Pulvinar）刺激作为活性假刺激。GPi TUS延长了停止信号反应时间，表明抑制反应受损，而Pulvinar TUS则无影响。这些发现提供了TUS在深脑结构中靶向作用和特异性的直接电生理证据，表明其可能成为治疗神经和精神疾病的一种非侵入性DBS策略。

Introduction 介绍

低强度经颅超声刺激（TUS）作为一种有前景的非侵入性脑调节技术，已经出现，提供了一种精度和脑穿透能力，能够靶向传统非侵入性刺激方法如经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）无法达到的脑深部结构。TUS有可能成为深部脑刺激（DBS）的补充，后者需要将电极植入特定的脑区以治疗各种神经和精神疾病症状。

使用TUS的研究在绘制和调节皮层和脑深部区域的功能方面取得了显著进展，无论是动物模型还是人类受试者。大量的研究考察了在啮齿动物中刺激运动皮层的效果，利用EMG记录并观察运动反应。这些研究表明，超声波参数在神经调节的方向（兴奋vs.抑制）中起作用，并且TUS的效果是仅在刺激期间（在线效应）还是在刺激结束后持续存在（离线效应），暗示TUS可以诱导可塑性。TUS还应用于神经障碍的预临床动物模型。例如，从运动皮层分析局部场电位（LFPs）显示，TUS显著减少了经1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的小鼠的帕金森样活动，表明其在帕金森病（PD）治疗中的潜力。此外，在颞叶癫痫模型中，TUS显示出抑制癫痫发作的能力，如海马LFP变化所示。鉴于动物研究取得的有希望的结果，TUS在帕金森病、癫痫和意识障碍等条件下的临床应用越来越受到探索。

TUS通过多种相互关联的机制影响神经元活动，其确切机制尚不完全清楚。TUS可以通过膜变形导致电容变化和调节机械敏感及特定离子通道，包括影响星形胶质细胞的通道，从而通过诱导神经递质释放影响胶质细胞-神经元相互作用。此外，超声波的热效应可以暂时改变膜电容并影响神经传导和突触电位，提供另一种调节机制。

尽管动物研究为TUS的机制和效果提供了重要见解，但将这些发现直接应用于人类应用仍然具有挑战性。人类和动物之间头骨大小、结构和声学特性上的差异影响了超声波波的传播和对脑活动的影响。此外，动物中优化的超声刺激参数也需要在人类中进行仔细调整和测试，以确保安全性和有效性。

虽然无创方法表明TUS可以调节神经活动和行为，但它们往往缺乏侵入性方法的空间和时间分辨率。这一限制在针对大脑深部区域时尤为显著，因为fMRI和EEG均无法确凿地证明有效的靶向或神经活动的动态变化。这一差距限制了TUS在临床应用中的潜力，尤其是在运动障碍或癫痫等情况下，基底节或海马旁回等深部结构表现出病理性振荡。

在这一背景下，我们的研究旨在通过将TUS应用于基底神经节，特别是内侧苍白球（GPi），来填补一个关键空白，评估其对DBS植入患者神经活动的直接神经调节效应，并调查其在健康受试者中调节行为的有效性。在将TUS应用于人体之前，确保TUS在DBS电极上的安全性是至关重要的。为了解决这一问题，我们进行了一个离体安全性和可行性实验，最终目标是使用TUS刺激DBS植入的受试者。令人鼓舞的是，我们的研究结果表明，在TUS应用过程中，电极微动和热升高均无显著证据。在当前研究中，我们使用植入的Medtronic Percept设备，在运动障碍患者中（实验I）采用无线局域场电位记录，以揭示TUS作为一种非侵入性技术如何特异性地调节类似GPi这样的深脑结构的LFPs。

为了评估TUS对行为的影响（实验II），我们在健康个体中对GPi进行了超声波处理，并使用停止信号任务评估了行为抑制能力，这种任务被认为依赖于基底节结构的正常功能，包括GPi。为了进行比较分析，我们选择了pulvinar作为对照部位，以便区分GPi刺激对行为抑制的特定影响。我们假设，类似于其他基底节部分的TUS，GPi的TUS会损害健康受试者的抑制控制，表现为停止信号任务中的表现下降（停止信号反应时间延长），而pulvinar的刺激不会产生这种效果。这种同时研究疾病和健康大脑的双重方法旨在提供对TUS对神经功能和行为直接影响的更全面理解。

Results 结果

本研究包括两个独立的实验，一个涉及运动障碍患者（实验I），另一个涉及健康个体（实验II）。

实验I：GPi的TUS调节局部场电位

实验I涉及三个会话。**个会话涉及获取MRI图像以进行个性化的超声模拟。随后的会话，间隔至少一周，用于TUS和电生理记录。图1提供了研究设计和电生理记录会话期间程序的概述。

Fig.1:植入深脑刺激（DBS）设备的帕金森病和肌张力障碍患者进行经颅超声刺激（TUS）的GPi。

A 对每位患者（左侧和右侧半球）的电极接触点1和9（电极编号分别为0-3和8-11，0和8是最深的）应用了经颅超声刺激（TUS）。在应用TUS之前、期间以及之后40分钟内，无线记录了局部场电位（LFP）。实验方案时间表包括神经学评估、基线LFP记录、TUS应用（theta burst transcranial ultrasound，tbTUS，10Hz TUS）、假条件（激活和被动），随后是刺激后的LFP记录和最终的神经学评估。A 图片已获©CC Medical Arts许可。B 使用Medtronic Percept设备记录的4秒长的LFP片段示例。

所有患者的声学模拟结果在图2中展示。我们在两个协议中使用了相同的超声刺激参数（空间峰值脉冲平均强度(ISPPA)×超声持续时间(SD)×占空比(DC)）（参见补充表S2）。对于tbTUS，这是30W/cm²（在水中测量）×120s×10%，对于10Hz TUS，这是30W/cm²（在水中测量）×40s×30%，两者均产生360J/cm²以使神经调节效应可比。图2A、B展示了在一个示例患者中考虑了头骨畸变情况下的传入声压场和脑组织的升温。与10Hz TUS相关的**温度上升在脑中为0.4°C，在皮肤中为0.46°C，在头骨中为0.63°C。相比之下，tbTUS协议在脑中产生的**温度上升为0.16°C，在皮肤中为0.25°C，在头骨中为0.30°C，表明其热影响极小（图2C）。图2D展示了基于初始模拟的换能器在受试者空间中的重新定位范围，图2E展示了到目标的平均实际距离（未调整）和调整后的距离。换能器调整参数(Δx, Δy, andΔz)代表对探头位置和方向进行的空间校正，以使超声焦点与预期的大脑目标对齐。这些调整解决了由于解剖变异或设置限制引起的初始对齐偏差。未调整的目标距离是从探头焦点到预期目标的距离，不考虑头骨引起的失真，代表焦点对目标的原始对齐。调整后的目标距离是在考虑头骨效应（如折射和衰减）后的校正距离，使用BabelBrain计算得出。空间峰值时间平均强度（ISPTA）值在不同协议之间有所不同，10Hz TUS的范围为0.75到2.1W/cm²，而tbTUS的范围为0.25到0.7W/cm²，这归因于DC的不同（图2F）。然而，基于个体大脑特征在目标区域内的ISPPA估计值，两种协议相似，范围为2.5到7W/cm²（图2G）。两种协议均显示机械指数（MI）值在0.38到0.67之间（图2H）。声学模拟预测，对于tbTUS和10Hz TUS协议，**温度升高、ISPPA和MI均在FDA指南确定的安全限值之内（ISPPA≤190W/cm²），并且与国际经颅超声刺激安全标准联盟（ITRUSST）共识论文中概述的考虑一致（任何地方的**温度升高≤2°C；MI≤1.9）。

图2：对GPi-DBS患者声压分布和温度变化的声学模拟估算。

A 空间强度分布图显示了患者S10的情况，红色表示最高强度，蓝色表示最低强度。超声波束的焦点位于苍白球内。B 同一患者S10的不同脑组织的估计温度上升情况，由于超声能量的吸收和加热效应，颅骨处观察到最高的温度上升。在两种模拟中，换能器均位于外部顶部，显示了颅骨轮廓和超声波穿透到目标区域。C–H 两种声辐射协议（经颅超声脉冲重复序列theta爆发[tbTUS]和10Hz超声[10Hz TUS]）模拟的超声参数比较分析。C 两种协议下皮肤、颅骨和脑部的估计温度（n=20个半球）。D 根据BabelBrain模拟结果，为了补偿超声波束偏移，在被试空间中沿x、y、z轴对换能器进行的调整（n=20个半球）。E 根据BabelBrain模拟结果，声辐射深度与换能器到目标位置的未调整距离进行比较（n=20个半球）。F–H 两种协议的Spatial Peak Temporal Average（ISPTA）、Spatial Peak Pulse Average（ISPPA）和Mechanical Index（MI）的原位强度值。注意，10Hz TUS的ISPTA值高于tbTUS（n=20个半球）。数据以均值±标准差的形式呈现。I 从超声建模中得出的压力图叠加在患者S04的MRI图像上，突出显示DBS电极在左侧GPi内的定位。J 术后CT影像与术前MRI融合，包含自动分割的3D可视化GPe（青色）、GPi（橙色）、内囊（红色）、Pulvinar（海军蓝）和DBS电极。这些元素使用BrainLab软件与模拟的声学焦点（黄色）叠加显示。K 同一患者（S04）的DBS电极伪影的沿行视图，以及模拟的声学焦点（中心用红色、橙色和黄色轮廓标出），显示在（K）的下半部分。声学焦点的大小和位置与GPe、GPi、内囊和Pulvinar等结构进行比较。

压力图来自超声建模，叠加在一例患者（患者S04）的MRI图像上，突出显示DBS电极在左侧GPi内的定位，如图2I所示。术后CT成像与术前MRI融合提供了自动分割的3D视图，包括GPi及其邻近结构（GPe、内囊和Pulvinar），以及DBS电极。这些元素叠加在模拟的声学焦点上（图2J）。声学焦点的大小和位置与其他结构（包括GPe、GPi、内囊和Pulvinar）的对比关系如图2K所示。

一旦进行了模拟和建模，患者参与了两次电生理记录会话。图3A显示了所有患者（n=10）的双侧GPi-DBS电极位置。在两次电生理会话中，患者均未报告任何不适或并发症。此外，神经评估显示，在TUS应用前后，他们的身体和精神状况没有变化。

Fig.3:DBS电极定位及所有TUS协议从基线的变化情况。

A GPi区域的DBS电极定位（n=9帕金森病患者，n=1肌张力障碍患者）在矢状面和冠状面脑图中显示。B在tbTUS、10Hz TUS、活性假刺激和被动假刺激条件下基线频谱功率的比较表明，在应用TUS之前，总基线LFP功率谱（3-30Hz）无显著差异（Wilcoxon符号秩检验）。阴影区域表示标准误差。C-F条形图表示每个TUS方案后从基线开始的总频谱功率（3-30Hz）的百分比变化。数据来自所有18个半球（n=9帕金森病患者）和TUS后四个不同时间点。虽然tbTUS（C）和10Hz TUS（D）显著增加了从基线开始的整体功率（tbTUS：p=0.01，10Hz TUS：p=7E-06），但被动假刺激和活性假刺激TUS（E，F）没有显著影响（被动假刺激：p=0.06，活性假刺激：p=0.8）。显著性通过双侧Wilcoxon符号秩检验并进行Bonferroni校正测试。星号表示统计显著性（*p<0.05，***p<0.001），粉红色下三角表示分布的均值。0%处的垂直虚线表示参考的基础水平。

刺激以盲法方式进行，确保患者无法区分假刺激和实际刺激。图3B显示，在所有四种条件下（tbTUS、10Hz TUS、激活假刺激和被动假刺激）的基线频谱功率密度（pre-TUS）在5-10Hz范围内有一个峰值，这与之前研究中GPi静息局部场电位的模式一致。我们发现pre-TUS频谱功率密度之间没有显著差异（Wilcoxon符号秩检验）。接下来，我们评估了四种TUS方案是否能够系统地影响GPi的LFP。图3C-F显示了在不同条件下从基线变化的功率分布，数据来自左右半球合并（18个半球，PD患者）和四个时间点：TUS期间（T0）、TUS后10分钟（T10）、TUS后25分钟（T25）和TUS后40分钟（T40）。tbTUS显著增加了3–30Hz范围内的总体功率（Wilcoxon符号秩检验，p=0.01），平均增加了7.6%（均值±标准误差=7.6±2.33%）。10Hz TUS也显著增加了总体功率（Wilcoxon符号秩检验，p<0.001），平均增加了13%（均值±标准误差=13±2.62%）。无论是主动假刺激还是被动假刺激条件均未显著影响谱功率（Wilcoxon符号秩检验）。

在组内比较表明只有GPi的活性TUS对GPi的神经活动有影响的情况下，我们还进行了组间比较，以考虑非特异性因素，如安慰剂效应或时间效应。该比较总结在图4中。我们发现，与被动假刺激（Mann–Whitney U检验，p=0.006，和p<0.001分别）以及活性假刺激（Mann–Whitney U检验，两者p<0.001）相比，tbTUS和10Hz TUS显著增加了功率。10Hz TUS引起的功率变化比tbTUS引起的功率增加更为明显（Mann–Whitney U检验，p=0.03）。最后，被动假刺激和活性假刺激之间没有显著差异（Mann–Whitney U检验，p=0.45）。组间比较，以及只有tbTUS和10Hz TUS在刺激后会话与基线相比显著增加功率这一发现，证实了我们成功地针对了这一组PD患者的GPi。

Fig.4:不同刺激方案下谱功率变化的比较分析。

这组散点图（标记为A-F）展示了不同刺激条件下功率变化的百分比。tbTUS和10Hz TUS与被动假刺激相比显著增加功率（曼-惠特尼U检验，p=0.006，和p=4.55E-06分别），与活动假刺激相比也显著增加功率（Mann–Whitney U检验，p=0.0003，和p=3.57E-07分别）。10Hz TUS引起的功率变化比tbTUS更为显著（Mann–Whitney U检验，p=0.03）。最后，被动假刺激和活动假刺激之间没有显著差异（Mann–Whitney U检验，p=0.45）。在A-F中，p值经过本杰明尼-霍奇伯格程序调整以控制FDR。每个点代表一个半球/时间点的测量值（n=18个半球，4个不同时间点），误差棒表示整个3到30Hz频率范围的功率均值的标准误。每个图右侧叠加的直方图显示了变化的分布，倒三角形表示每个分布的均值。每个图中的虚线表示零点，作为比较的基线。每张直方图的均值之间存在显著差异，用星号标出，其中*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。这些差异是通过每对刺激方案之间的功率变化来衡量的。

鉴于这些结果，我们随后询问TUS诱导的整体GPi-LFP功率变化是否可以在特定的频率带或测量时间点上表现得更加具体。图5显示了在不同频率带（θ（theta）[4-7Hz]，α（alpha）[8-12Hz]，β（beta）[13-30Hz]）中，TUS干预后从基线开始的功率变化百分比，在干预后0分钟（T0）、10分钟（T10）、25分钟（T25）和40分钟（T40）测量。我们发现大多数频率带和时间点在tbTUS或10Hz TUS后功率增加。然而，由于变异性较高，一些变化未通过统计阈值（配对t检验或Wilcoxson符号秩检验）。然而，对于tbTUS，与被动（Wilcoxon符号秩检验，p=0.009）和主动（配对t检验，p=0.03）假条件相比，我们在theta频带中发现了显著的功率增加（图5A、B）。仅与被动假条件相比，beta频带也出现了显著增加（配对t检验，p=0.04），而在与被动假条件相比时，beta频带也出现了一种非显著趋势（配对t检验，p=0.07）。有趣的是，对于10Hz TUS，刺激诱导的模式与β频率带中的统计显著结果最为一致，并且在刺激结束后持续时间更长。图5C显示，与被动假刺激相比，10Hz TUS引起的β功率增加持续了40分钟（配对t检验，T0：p=0.004，T10：p=0.002，T25：p=0.0003，T40：p=0.03）。同样，当我们比较10Hz TUS和主动假刺激协议时，也发现了相对于基线的长期变化（图5D）。在T10（配对t检验，p=0.01）和T25（配对t检验，p=0.003）时，β功率显著增加，而在T0（配对t检验，p=0.09）和T40（配对t检验，p=0.06）时，β功率没有显著变化。当我们比较10Hz TUS与被动假刺激条件时，在T40时，θ频带的功率也显著增加（配对t检验，p=0.03）。我们还直接比较了tbTUS和10Hz TUS，并发现tbTUS在θ频带中的功率增加显著更大（图）。S2)与10Hz TUS（t检验，p=0.0082）相比。此外，在T25时β功率增加有显著差异（配对t检验，p=0.021）。总的来说，这些结果表明tbTUS和10Hz TUS协议对GPi内的神经活动有不同影响。值得注意的是，在GPi-DBS植入的肌张力障碍患者中，GPi的TUS也增加了总体功率（图S3），类似于在PD患者中观察到的效果。功率变化在α和β频段最为明显（图S4）。需要进一步研究以确定这些发现是否可以推广到更多的dystonia患者群体。

图5：TUS治疗GPi后不同频率带的功率变化百分比从基线的变化情况。

这幅图显示了不同频率带（θ theta[4–7Hz]，α alpha[8–12Hz]，和β beta[13–30Hz]）的光谱功率从基线在经颅超声刺激（TUS）后的变化，测量时间点为干预后T0，T10，T25和T40分钟（n=18个半球）。误差棒表示均值的标准误差。这些面板展示了TUS和假条件之间的比较：A显示tbTUS-无反应假条件，在T0时θ功率有显著增加（p=0.009，Wilcoxon符号秩检验）和T25时β功率有显著增加（p=0.04，配对t检验），以及在T40时β功率增加的趋势（p=0.07，配对t检验，用#表示）。B表示tbTUS-活性对照，在T0时θ功率有显著增加（p=0.03，配对t检验）；C表示10Hz TUS-被动对照，在T0、T10、T25和T40时β功率有显著增加（p=0.004，p=0.002，p=0.0003和p=0.03分别，配对t检验），以及在T40时θ功率有显著增加（p=0.03，配对t检验）；D表示10Hz TUS-活性对照，在T10和T25时β功率有显著增加（p=0.01和p=0.003分别，配对t检验），并且在T0和T40时β功率有非显著增加（p=0.09和p=0.06分别，配对t检验）。星号表示统计显著性水平（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001），井号表示统计趋势（0.05<p<0.1范围内的非显著变化）。在每个频率带中，p值通过Benjamini-Hochberg方法进行了调整以控制FDR。所有统计检验均为双侧检验。

图6：根据TUS协议，基线百分比功率变化与MDS-UPDRS评分和LED剂量的相关性分析。

该图显示了散点图，用于检查基线百分比功率变化（18个半球）与不同TUS协议下的临床和药理学变量之间的关系。每个图板展示了皮尔逊相关系数（r）及其相关的显著性水平（p值），分析了频谱功率变化与MDS-UPDRS评分或LED剂量（左旋多巴等效日剂量，单位：毫克）之间的潜在联系。A、B展示了tbTUS（theta burst TUS）与被动假对照和主动假对照之间的相关性，而C、D展示了10Hz TUS与被动假对照和主动假对照之间的相关性。每个图板的左侧图展示了与MDS-UPDRS的相关性，右侧图展示了与LED剂量的关系。值得注意的是，在（A、B、C）右侧图中观察到显著的相关性，表明在这些条件下LED剂量与频谱功率变化之间存在关系。虚线周围的阴影区域代表回归估计的95%置信区间。

PD患者表现出多样化的症状，这可能导致不同亚组的TUS效果独特。为了探索这一点，我们分析了两种不同PD患者亚组的功率变化：运动减少-强直组（患者4、5、6、7、8、9）和震颤为主组（患者1、2、3）在不同频率带的功率变化。如图S5所示，在10Hz TUS与被动假条件相比时，运动减少-强直组的θ和α功率显著高于震颤为主组（p=0.04，p=0.04，两样本t检验），且这种差异在四个时间点的数据汇总中表现出来。这一结果特别值得注意，因为在苍白球4-10Hz范围内的功率增加与PD患者的症状改善有关。这些发现可能表明，10Hz TUS可能为运动减少-强直

研究提示，TUS引起的神经效应可能依赖于某些神经递质系统。因此，多巴胺能药物剂量与GPi的TUS在PD患者中的疗效之间的相互作用可能揭示TUS在人类中如何起作用的信息。因此，我们评估了TUS对GPi的神经效应是否受到多巴胺能药物剂量（通过左旋多巴等效日剂量LEDD表示）的影响。与两个假刺激条件（图6A、B）相比，我们发现LEDD与TUS刺激期间GPi的总功率变化之间存在显著正相关（TUS-静态假刺激：r=0.68，p=0.001；TUS-活性假刺激：r=0.66，p=0.002），表明TUS的神经效应与患者的多巴胺能状态有关。同样，我们发现LEDD与TUS引起的神经变化在T10、T25和T40之间存在显著正相关（表S1）。此外，当与静态假刺激比较时，TUS刺激期间10Hz TUS引起的总功率变化与LEDD之间也存在显著正相关（r=0.63，p=0.004，图6C)而不是与活性假条件进行比较时（r=0.35，p=0.14，图6D）。LED剂量与10Hz TUS在停止超声波照射后的引起的改变（在T10、T25和T40测量）之间的相关性也具有统计学意义（表S1）。我们没有发现LED剂量与在或停止刺激期间和之后的活性假条件与被动假条件相比的功率变化之间的显著相关性（表S1）。这些发现强调了在PD管理中进行超声波刺激时考虑个体药理学特征的必要性。

与LED剂量的正相关相反，在TUS应用后的T10、T25和T40，未观察到功率变化与10Hz TUS或tbTUS与运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）评分之间的相关性（图6A–D的左侧图）。需要注意的是，MDS-UPDRS评分处于药物治疗状态，并且是本研究前几个月内常规临床评估的最新评估结果。

最后，我们检查了ISPPA（作为暴露的估计值）与各种条件和时间点的功率变化之间的相关性，但未发现显著的相关性。尽管未观察到与暴露相关的LFP变化——这可能是因为超声暴露个体间存在较小的变异——未来的研究将受益于为tbTUS和10Hz TUS协议开发暴露-反应曲线。

实验II：深脑区TUS对行为的因果效应具有位置特异性

在本实验中，评估了GPi的TUS对健康参与者抑制反应行为的影响。Pulvinar，作为对照部位。对GPi和pulvinar分别进行了声波照射。每次刺激会话包括三个停止信号任务的块：一个基线块，以及在GPi或Pulvinar应用tbTUS后的两个块（图7A）。停止信号任务的示意图如图7B所示。

Fig.7:GPi和Pulvinar的TUS对抑制控制行为的因果效应。

A行为研究设计示意图：每次会话中，十五名健康参与者分别在超声前、**轮超声后以及第二轮超声后完成任务三次。该图部分由BioRender创建。Ramezanpour, H.(2025)https://BioRender.com/p29x980。B停止信号任务示意图，用于测量抑制控制。在Go试验中，参与者对Go刺激作出反应；而在停止试验中，他们试图在看到停止信号时抑制反应，停止信号延迟（SSD）调整以创建50%的成功停止率。ITI试验间隔期。

本实验所有参与者声学模拟的结果在图8中展示。GPi刺激相关的**温度升高为脑部0.22°C，皮肤0.61°C，颅骨0.85°C。Pulvinar相关的**温度升高为脑部0.30°C，皮肤0.69°C，颅骨0.91°C（图8A）。图8B展示了基于初始模拟的换能器重新定位的范围。GPi和Pulvinar的MI值范围分别为0.32至0.72和0.39至0.77（图8C）。图8D、E表明，ISPPA在目标区域的估计值范围分别为GPi 1.6至8W/cm²，Pulvinar 2.3至9W/cm²；此外，ISPTA在目标区域的估计值范围分别为GPi 0.2至0.85W/cm²，Pulvinar 0.25至0.95W/cm²。这些模拟预测，在整个TUS过程中，两个区域的**温度升高、MI和ISPPA均低于安全指南。图8F显示了未调整的实际距离和使用BabelBrain软件调整的目标GPi和pulvinar的距离，以补偿头骨能量损失和射束畸变。图8G显示了代表性的受试者MRI图像上叠加的声压图，突出显示了目标区域：GPi和pulvinar。

图8：实验II中健康参与者声学模拟估计的声压分布和温度变化。

A 两个目标的估计温度变化。（GPi：30个半球，pulvinar：29个半球）B 在被试空间中沿x（ΔX）、y（ΔY）和z（ΔZ）轴进行换能器调整（单位：毫米），以补偿超声波束偏移，根据BabelBrain模拟结果（GPi：30个半球，pulvinar：29个半球）。C–E 两个目标的机械指数（MI）、空间峰值脉冲平均值（ISPPA）和空间峰值时间平均值（ISPTA）的现场强度值（GPi：29个半球，pulvinar：29个半球）。F 经头骨能量损失校正后的平均实际距离和调整到目标GPi（30个半球）和pulvinar（30个半球）的距离。误差棒表示标准误。G 来自超声波建模的压力图叠加在一名示例受试者的MRI图像上，表明超声波束的焦点区域成功地与目标区域（GPi和pulvinar）重叠。叠加模型显示了受试者大脑的冠状面，绿色线的交点标记了超声聚焦点，由受试者特定的解剖数据确定。

在GPi的tbTUS显著增加了两个后-TUS块的停止信号反应时间（SSRTs）（配对t检验，post1：p=0.03，post2：p=0.01），与前-TUS块相比（图9A），而pulvinar的tbTUS对SSRTs没有影响（p>0.05，配对t检验，图9C）。此外，两个目标（GPi或pulvinar）的go试反应时间也没有显著影响（配对t检验，图9B、D）。同时，GPi和pulvinar的基线归一化后的SSRT变化（后-前）之间存在显著差异（p=0.04，两样本t检验；图9E）。我们没有在两个区域的go试反应时间之间发现显著差异（p=0.86，两样本t检验，图9F）。对于这些比较，**和第二个后-测量的数据被合并。

Fig.9:GPi和pulvinar目标干预前后的停止信号任务表现。

A GPi靶点的停止信号反应时间（SSRTs），在三个不同时间点上显示：干预前、干预后1（post1）和干预后2（post2）。每个数据点代表一名参与者的SSRT，组均值用星号标记，显示干预后SSRT显著增加（n=15名参与者；干预前vs.干预后1：p=0.03，配对t检验；干预前vs.干预后2：p=0.01，配对t检验；干预后1vs.干预后2：p=0.45，配对t检验）。B干预前同一时间点上GPi靶点的Go试验反应时间，每个参与者的数据（n=15）和组均值表示，显示无显著变化（干预前vs.干预后1：p=0.92，配对t检验；干预前vs.干预后2：p=0.90，配对t检验；干预后1vs.干预后2：p=0.97，配对t检验）。C脉冲核靶点的停止信号反应时间，每个参与者的数据（n=15），显示在时间点上无显著变化（干预前vs.干预后1：p=0.45，配对t检验；干预前vs.干预后2：p=0.47，配对t检验；干预后1vs.干预后2：p=0.94，配对t检验）。D Go试验反应时间对于pulvinar目标，也显示了个体参与者数据（n=15），在时间点之间没有显著差异（预干预vs.**次干预前：p=0.65，配对t检验；预干预vs.第二次干预前：p=0.42，配对t检验；**次干预前vs.第二次干预前：p=0.49，配对t检验）。E两个刺激区域的停止-信号反应时间（干预后-干预前）比较，显示了个体参与者数据，当GPi被超声刺激时，SSRT显著延长（p=0.04，两样本t检验）。F Go试验反应时间在两个刺激区域之间没有差异（p=0.86，两样本t检验）。E，F为了考虑GPi和pulvinar会话之间的基线变异性差异，干预后值通过干预前值的标准差进行了归一化（n=30）。星号(*)表示统计学显著差异（p<0.05），‘n.s.’表示非显著差异。误差棒表示均数的标准误（蓝色：干预前，紫色：**次干预后，黄色：第二次干预后，红色：GPi，黑色：pulvinar）。

Discussion讨论

将TUS与植入用于DBS的电极的无线颅内记录相结合，为研究TUS在人体中的直接效果提供了有希望的方法。利用这项技术，我们通过直接从GPi记录LFPs来研究针对运动障碍患者的基底节进行个性化TUS的影响，并在健康受试者中进行了行为实验。我们发现，无论是tbTUS还是10Hz TUS协议，都显著增加了GPi的LFP总功率。除了生理效应（实验I），我们还观察到，对GPi进行tbTUS，但不是对pulvinar进行tbTUS，会干扰健康受试者的反应抑制（实验II），这进一步支持了TUS能够以空间精确的方式调节神经回路的观念。

目标参与的证据

在不同频率带中使用tbTUS和10 Hz协议调节LFP功率，而在假条件中没有功率变化，这代表了靶点激活的**个证据。第二项证据来自我们的行为实验，该实验表明，将tbTUS应用于健康个体的GPi会影响停止信号任务中的行为，而对作为对照部位的pulvinar加进行声波刺激则对行为没有影响。

我们观察到，与tbTUS相比，10 Hz刺激引起的GPi LFP功率增加更大（10 Hz TUS_mean–tbTUS_mean=5.56，图4C），尽管两种协议的超声暴露量（I_SPPA× SD × DC）相同。类似的现象，在不同的PRFs和DCs保持不变的情况下，神经调节的效果大小或方向发生变化，已经在动物模型和健康人类参与者的研究中得到了证明。

先前的研究表明，应用于初级运动皮层（M1）的tbTUS可以增加皮质脊髓兴奋性。相比之下，应用于M1的10Hz协议已被证明可以降低健康人类的皮质脊髓兴奋性。M1和GPi在细胞组成、大小、连接性和功能上是不同的。此外，LFP功率变化与神经活动之间的关系是复杂且依赖于上下文的。因此，在当前研究中GPi的LFP功率增加可能并不直接转化为M1神经元兴奋性的变化，正如先前研究中所观察到的那样。这进一步得到了先前成像研究的支持，这些研究已经表明，将相同的TUS协议应用于两个不同的区域，其结果可能取决于目标区域的状态，以及该区域及其相关网络的结构和功能特性。然而，通过TMS-运动诱发电位（MEP）测量的皮质脊髓兴奋性变化和当前研究中振荡功率的增加突显了TUS可以影响神经处理的不同方面。为了准确确定观察到的局部场电位功率调制反映的是兴奋还是抑制，通常需要从单个细胞进行直接测量，这在动物模型中往往需要侵入性操作。

为了更好地界定TUS的效果并区分两种协议，我们在不同时间点的不同频率带宽下检查了LFP功率变化。我们发现tbTUS期间theta带功率有更深刻且一致的增加（图5A、B），而在10Hz TUS后beta带功率增加更为强烈，并持续了40分钟以上（图5C、D）。这些结果表明，刺激效果确实具有参数特异性，5Hz和10Hz TUS协议分别对GPi内的神经活动产生了不同的影响，这可能是由于每种协议触发了不同的神经调节机制。

我们的方法论经过仔细规划，在会话期间，探头的位置和方向也以高精度进行定位，但需要承认使用光学跟踪进行神经导航可能存在的潜在限制，这可能会引入2–3 mm的跟踪误差。这种变异性水平可能会对精确接触小型目标（如单个DBS电极接触点）产生影响。确实，神经导航误差可能是我们在分析个别接触对（例如0–3、0–2、1–3）的数据时未发现任何显著差异的原因之一。此外，超声波束的焦点足够大（4.7 mm宽度），当与导航误差结合时，精确瞄准特定电极接触点变得非常具有挑战性。为了解决这个问题，我们对接触对的功率谱密度（PSD）进行了平均，以减少报告数据时的噪声影响。尽管存在这种潜在的对齐误差，我们的LFP读数仍然清楚地表明TUS诱导的GPi的调节作用，与假条件相比，突显了我们方法的有效性（值得注意的是，LFP信号可以在电极周围径向5 mm范围内记录）。未来可以通过探索其他方法来更好地在实验中稳定设备，从而实现改进。

多巴胺类药物的作用及根据优化治疗效果调整TUS参数

有越来越多的证据表明，TUS与多种神经递质系统相互作用，如GABA、血清素和多巴胺。例如，在帕金森病中，该病以多巴胺能神经元进行性退化为特征，研究表明，当患者处于开药状态时，TUS的神经调节效应和临床益处比处于停药状态时更为明显。我们发现，与主动假刺激和被动假刺激条件相比，经颅超声刺激(tbTUS)后的LFP功率增加与LEDD呈正相关，从而扩展了关于多巴胺在调节TUS有效性方面作用的先前发现。然而，对于10Hz的TUS协议，这种正相关性仅在与被动假刺激比较时才明显。LED大的患者可能疾病进展更严重，因为他们需要更高的药物剂量。这表明，与LEDD的正相关性可能反映了TUS的神经调节效应，这种效应受到多巴胺能状态或疾病严重程度的影响。

在PD患者在药物-OFF状态时，下丘脑底核-尾状核网络通常表现出低于30Hz的振荡，主要由两种效应驱动：（1）4-10Hz的低频振荡，STN领先于GPi，可能与静止性震颤有关；和（2）β活动，其中GPi相位领先于STN。在多巴胺能药物作用下，低于30Hz的振荡显著减少，而在左旋多巴摄入或DBS后，theta和alpha频带（低频）活动显著增加，与PD患者运动症状的缓解相关。与左旋多巴和DBS类似，tbTUS在刺激期间显著增加了theta功率，与假刺激条件相比。虽然在theta频带的其他时间点和alpha频带的所有时间点观察到振荡趋势增加，但这些趋势未达到统计学显著性。这些效应**于5Hz刺激（tbTUS），10Hz刺激未观察到这些效应。β频段活动的增强，可能与PD患者运动症状增加有关，在10Hz刺激下明显可见，超声照射期间β功率显著增加，并在整个研究访问期间保持升高，与假刺激组相比。这种效应在tbTUS协议中未观察到；**显著效应发生在tbTUS25分钟后与被动假刺激相比，与活动假刺激条件相比无明显增加。

增加的β活动常与帕金森病的运动症状恶化相关，这引发了10Hz TUS对症状抑制是否合适的疑问。但本研究中未直接评估临床评分或行为变化，因为研究重点在于靶点结合和电生理效应。一般神经安全性评估未发现不良反应或症状恶化，但细微变化可能在实验时间内难以检测。此外，未发现功率变化与MDS-UPDRS评分之间的相关性，这些评分来自研究前的常规临床评估。由于更高的MDS-UPDRS评分反映更严重的或更晚期的帕金森病，缺乏相关性表明TUS效果可能与整体疾病严重程度无关。未来的研究应直接在TUS应用前后测量临床和行为结果以阐明这些效果。

观察到的beta功率通过10 Hz方案的增加是否与研究访问结束时左旋多巴效应逐渐减退有关？至少有三个因素反驳这一建议：(1) tbTUS和10Hz TUS的基线功率与两个假条件之间没有显著差异，且假条件总是先于活性TUS条件进行测试（图3B）；(2)由于LFP可能受PD患者多巴胺药物给药时间的影响，我们安排所有患者的访视时间，使他们在实验开始时（根据其常规时间表）服用药物，并设计研究尽可能简短，持续时间少于两小时半。(3)此外，即使在相同的时间框架内给予，10Hz TUS观察到的变化在tbTUS中并未出现。因此，TUS的神经调节效应很可能不能由研究期间药物效果的变化来解释。无论如何，在停药状态下测试患者会进一步了解TUS效应与多巴胺信号之间的相互作用，并且未来的研究应该探索这种可能性。

总体而言，tbTUS和10Hz TUS对GPi的不同效应及其与多巴胺能状态的依赖性，表明在未来临床研究中，应用特定的TUS频率以优化针对不同脑区独特电生理特征的治疗效果的潜在可能性。

TUS引起的行为变化是靶向特定的

少数研究将超声波传递（TUS）应用于脑深部结构，并使用行为结果或神经活动的间接测量来评估健康人类受试者中TUS的效果。为了对这一新开发的技术的有效性和功能做出更广泛的结论，我们在健康参与者中进行了一项行为实验，在此实验中，我们对GPi应用了tbTUS，并使用停止信号任务评估行为变化——这一范式测量反应抑制，并已被证明依赖于基底节功能。此外，我们选择了pulvinar作为主动假刺激的靶点。由于pulvinar与GPi邻近且不参与抑制控制，pulvinar作为对照位点是合适的，有助于准确评估TUS的定位特异性。我们发现，对GPi进行tbTUS，而不是pulvinar，会损害健康受试者的抑制控制，这在停止信号任务中的停止信号反应时间（SSRTs）延长中得到反映。我们的发现与之前的一项研究一致，该研究显示，对丘脑底核(STN)或前内侧苍白球，即基底节的其他两个区域，以10 Hz的超声刺激(TUS)可以破坏停止行为。在同一项研究中，后内侧苍白球的TUS并未影响SSRTs。总体而言，这些结果提供了TUS神经调节靶向特异性的证据。能够有效调节深脑区域不仅具有治疗意义，还可能使我们能够探索深脑区域在感觉、认知和运动功能中的因果作用，这是其他非侵入性脑刺激技术无法实现的。然而，我们承认，这项实验在健康受试者中的行为发现可能不一定适用于运动障碍患者。

未来的研究方向

在之前的TUS人体研究中，研究主要局限于记录皮层和皮层脊髓束活动以及EEG、EMG、MEG和fMRI等成像技术来评估TUS的效果
，而本研究则扩展了我们直接评估在TUS期间和之后深脑结构中DBS电极的电路功能的能力。鉴于DBS在多种疾病中的广泛应用和研究，包括运动障碍、癫痫、疼痛、阿尔茨海默病和精神疾病，这一点具有重要的转化意义。本文中提出的方法不仅能够通过LFPs评估所有DBS适应症的TUS对电路功能的影响，还可能有助于开发更有效的协议来恢复神经和精神疾病的机能。

Methods 方法

本研究包括两个独立的实验，涉及运动障碍患者（实验I）和健康个体（实验II）。两个实验均得到了多伦多大学健康网络（UHN）研究伦理委员会（REB）的批准，并符合最新的赫尔辛基宣言版本。

实验I：TUS的神经效应

参与者

十名患者（九名帕金森病患者和一名肌张力障碍患者）植入GPi-深部脑刺激（GPi-DBS）装置（ClinicalTrials.gov标识符NCT06232629）参与了此次实验。从所有参与者中获得了知情同意。未使用统计方法预先确定样本量。参见表1中患者的demographics。DBS手术在帕金森病中的性别差异已为人所知，女性仅占所有手术的30%。这种差异在当前研究中也有所体现，表现为性别偏见。目前尚无证据表明基于性别的TUS效果存在差异，未来的研究可能会旨在实现性别分布的更加平衡。患者在稳定使用多巴胺药物的情况下被招募，并且具有双侧GPi-DBS和能够进行刺激和记录的商用IPG（PerceptPC，型号3387和B33015；MedtronicInc.）。无论年龄、性别或疾病严重程度如何，患者均被纳入研究，涵盖了新植入的DBS装置和已升级为PerceptPC电池的老系统。如果参与者有除PD以外的任何神经系统状况、重大精神疾病、MoCA评分低于22、心脏或其他神经系统植入物、颅内病灶史或植入超过两个电极、严重疾病、感染、怀孕或电极接触损坏，则将其排除在外。

表1 患者人口统计学

实验设计

实验I包括三个会话。初始会话涉及获取个体超声成像的MRI图像，用于超声成像建模、模拟和神经导航。第二和第三会话专门用于电生理记录，两次记录之间至少相隔一周。图1A总结了电生理记录会话期间的研究设计和程序。在10名患者中有3名患者因有最近的预存MRI扫描而跳过了实验的**个会话。在**个会话中，患者的DBS设置在扫描前调整为MRI模式，并在完成MRI会话后恢复到临床设置。在第2次和第3次访问中，由研究神经科医生进行初始神经学评估，作为安全性评估的基线。在进行评估后，DBS设备在整个访问期间关闭，30分钟后（LFP记录的DBS洗脱期后），LFP记录开始。图1B展示了无线记录的4秒LFP示例。每次电生理检查包括两个部分：首先进行一次假手术（无论是主动的还是被动的），然后对处于开药状态的患者应用真实的TUS（tbTUS或10Hz TUS）到GPi。我们使用了NeuroFUS TPO和CTX-500 4通道换能器（Brainbox Ltd.,卡迪夫，英国），工作频率为500kHz。实验中的真实TUS协议，我们使用了theta-burst TUS（tbTUS）协议
，参数为20ms脉冲持续时间，200ms脉冲重复间隔，总持续时间120s，或者使用10Hz TUS协议
，参数为30ms脉冲持续时间，100ms脉冲重复间隔，总持续时间40s。两种协议均以双侧方式施加，强度为30W/cm² ISPPA（在水中测量）。首先使用神经导航系统将换能器定位在左侧，以确保与计划目标（GPi）的准确对齐。在左侧完成刺激协议后，使用相同的神经导航程序将换能器重新定位到右侧。重新定位探头，包括神经导航步骤以确保准确定位，通常大约需要2分钟。活性假手术涉及使用tbTUS协议靶向非运动皮层，即Pulvinar，强度为30W/cm² ISPPA（在水中测量），而被动假手术则模拟实际靶向GPi的TUS协议，但强度设置为0W/cm²。由于大学健康网络研究伦理委员会（REB）批准了每会话最多进行两次实验的限制，因此在每次会话中都需要应用假手术和TUS。鉴于先前的研究表明，tbTUS对运动皮层的影响持续时间较短，大约30分钟
，但对更深层结构如GPi的影响尚不明确，因此我们在每次会话开始时进行假手术，一小时后进行真正的TUS。这一间隔作为活性假手术可能残留效应的清除期。在每次超声照射前、照射中和照射后10分钟、25分钟和40分钟后进行LFP记录。为了在3#超声波检查期间最小化潜在的听觉干扰，我们通过耳塞给参与者播放了白噪音。为了确保帕金森病患者多巴胺药物的给药时间与实验同步，我们安排了研究访问时间，使实验能在参与者服药后立即开始。该研究设计得较为简短，持续时间最多为2.5小时。患者无法区分假条件和真实条件，也没有人在实验过程中报告听到超声波。为了减少偏见和安慰剂效应，我们通过仅向患者提供关于程序和研究步骤的少量信息，确保他们不知情。对于有活性vs.被动假象以及10Hz vs. tbTUS的顺序，我们对参与者进行了随机化处理。在完成脑电图记录后，我们重新将DBS设备设置为患者平时使用的设置，并由研究神经科医生进行了进一步的神经评估以确保安全。

电极定位

为了评估DBS电极放置情况，使用了Lead-DBS版本3.0软件（https://www.lead-dbs.org/）进行定位，与之前报道的方法保持一致。每位患者都获得了高分辨率术前和术后T1加权3维失饱和梯度回波（3D-SPGR）MRI扫描。其他采集参数包括体素大小=1×1×1mm，重复时间（TR）=9.0/11.9ms，回波时间（TE）=3.7/5.0ms，翻转角=12°/20°）。术前和术后图像使用SPM12进行线性配准，并使用ANTsSyN和亚皮层细化方法非线性归一化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）模板脑（ICBM2009bNLIN不对称）。DBS电极轨迹使用半自动轨迹重建估计，并在必要时由有经验的用户进行手动细化。由于在记录过程中未使用电极的方向性，所有电极都被重新创建为全向的。

局部场电位记录和数据分析

在实验的第二和第三阶段，使用“Brain Sense Survey Indefinite Streaming”模式在Medtronic Percept设备上无线记录LFPs，并通过平板电脑流式传输。每次LFP记录时段为4分钟，患者静坐于椅子上，双眼睁开且处于休息状态。记录双侧GPi-LFPs（一侧为双极接触对：0-3、1-3和0-2；另一侧为8-11、9-11和8-10），采样率为250Hz，来自每个半球的数据独立进行分析。这种方法与基底节电生理学研究中的常见做法一致。然而，我们将半球视为独立的可能会增加效应大小的膨胀风险。然后通过平板电脑编程器提取LFP数据，并存储在实验室计算机中进行离线处理。使用Percept Toolbox（https://github.com/YohannThenaisie/PerceptToolbox）将存储的JSON文件转换为.mat文件，以便在MATLAB（MathWorks，Natick，MA）中进一步分析。LFP数据使用MATLAB和由荷兰鲁汶大学大脑、认知与行为研究所Donders研究院开发的开源工具箱Fieldtrip进行分析（https://www.ru.nl/fcdonders/fieldtrip）。进行预处理时，4分钟的静息状态LFP数据被分割成2秒的时段，并进行1Hz的四阶Butter worth高通滤波，随后进行124Hz低通滤波和去均值化。之后，使用Fieldtrip的summary函数视觉检查时段以移除受污染的试验。使用Hanning窗口（平滑带宽=2Hz）对数据进行加窗处理，并在感兴趣的带宽（3-30Hz）内使用快速傅里叶变换（FFT）计算功率谱密度（PSD）估计值。PSD个体归一化为整个频率带1-124Hz的总功率。对于每个患者，在比较条件之前，来自每个半球的三个PSD（对应于三个双极接触）被平均。使用标准参数检验（t检验）或非参数检验（Wilcoxon符号秩检验和Mann-Whitney U检验）评估条件之间的显著差异。为了评估数据是否符合正态分布，使用了Lilliefors检验。最后，使用了Benjamini-Hochberg程序来控制错误发现率（FDR）。

实验II：TUS的行为效应

参与者

十五名健康参与者（年龄范围：18-35岁，平均年龄=23.5岁，其中4名男性和11名女性）参与了此次实验。参与者没有神经系统、心理或医学障碍的历史，并且没有服用任何药物或药物。所有参与者均获得了知情同意。

实验设计

实验II包括3个会话。初始会话涉及简要的神经评估和获取MRI扫描。随后，使用BabelBrain和Brainsight进行离线模拟和建模，以确定**声辐射轨迹。对于那些我们有结构MRI扫描的参与者，跳过了**个会话。在接下来的两个会话中，参与者按随机顺序单侧或双侧靶向脉球或GPi。参与者首先完成一个持续约10-12分钟的停止信号任务。在停止信号任务中，参与者被指示注视屏幕，并在相应方向出现白色箭头时按下右或左箭头键（Go试次）。在停止信号延迟（SSD）后，无论方向如何，他们应抑制其反应（Stop试次）。停止信号延迟（SSD）通过阶梯程序调整，以50毫秒为步长进行修改，以实现大约50%的成功停止在Stop试次中。平均试次间间隔（ITI）为2秒。我们使用了一种集成技术来计算每位参与者的行为停止信号反应时间（SSRT），作为抑制控制效果的衡量标准，如（Verbruggenetal.,2019）所述。在停止信号任务之后，使用模拟数据确定了神经导航（Brainsight，Rogue Research）中传感器在头皮上的位置，并随机确定了头部的哪一侧。为了确保精确性，将头发分开以露出头皮，以便直接放置TUS设备。然后，在参与者的头部和传感器上涂抹了足够的超声凝胶（Wavelength MP Blue，Sabel Med，Oldsmar，FL），确保传感器和头皮之间没有气泡，并进行了两分钟的超声波传递。在头发密度可能阻碍声波传输的区域，小心地分开头发，并额外涂抹凝胶以创建连续且有效的耦合层。我们在两个会话中的ISPPA均为30W/cm²（在水中测量）。在对一侧完成超声波处理后，重复对另一侧的过程，必要时根据计划的超声波处理轨迹调整TUS设备的换能器功率输出（TPO）距离。然后，参与者在进行另一轮超声波处理（post1）前重复停止信号任务。接着，参与者进行第三次（post2）并最终完成任务块。需要注意的是，第二轮超声波处理是为了确保由tbTUS引起的改变，据报道可持续长达30分钟，不会因收集的试次数不足而被洗脱。

实验I和II的个性化经颅声学模拟

对于实验I和II中的TUS应用规划，我们使用了Babelbrain0.3.0，这是一个利用BabelVisco FDTD库计算大脑中声压分布的开源应用程序。在本研究中，我们为所有参与者采用了水中的空间峰值脉冲平均强度（ISPPA）30W/cm²，并在目标位置进行了模拟和报告。ISPPA30W/cm²的选择基于非人灵长类和人类中有效TUS的先前发表报告、安全指南以及国际颅内超声安全与标准小组（ITRUSST）的共识。在**次访问中，参与者在西门子Magnetom Prisma扫描器上进行了T1-和T2加权三维MR成像。T1加权图像的参数如下：重复时间（TR）=2400.0毫秒，回波时间（TE）=3.69毫秒，反转时间（TI）=962毫秒，翻转角=8度，视野（FOV）=256毫米，层厚=1.0毫米（等效），层数=176，采集时间=10分钟16秒。对于T2加权图像，参数为：TR=7000毫秒，TE=428毫秒，回波链长度=248毫秒，FOV=256毫米，层厚=1.0毫米，使用CAIPI加速因子=2，采集时间=8分钟40秒。使用神经导航软件Brainsight（Rogue Research），在实验I中，针对每个患者DBS电极接触点1和9（**和第二电极），在T1w图像上识别目标。在实验II中，使用Advanced Normalization Tools（ANTs），将MRI非线性变换到标准Montreal Neurological Institute（MNI）空间。然后将获得的变换应用于声波目标坐标，将它们从MNI空间映射到原始MRI空间。GPi和pulvinar的MNI坐标，分别来自AAL3图谱，为x,y,z=(±20,−8,−4)，x,y,z=(±11,−33,6)。这些坐标随后进行了精细调整，以确保与参与者个体的MRI解剖结构精确对齐的目标区域相吻合。调整后的坐标随后被转移到神经导航软件（Brainsight，Rogue Research，加拿大）。为每位患者确定了一个初始瞄准轨迹，该轨迹垂直于颞骨，以最小化骨与目标之间的距离，同时避免视束。该轨迹代表了一个向量，指示换能器的焦点位置和声轴在T1w空间中的对齐情况。参与者3D等向性1mm分辨率T1w扫描的NifTI文件，以及分割组织的NifTI文件，被上传到Babelbrain。分割组织是基于参与者T1w和T2w扫描使用SimNIBS4.0charm处理工具获得的。利用覆盖在分割组织上的掩模，BabelBrain估计了传递到脑组织的声场和热升高速度，考虑了头骨畸变（图2A，B）。热效应通过求解生物热方程进行建模。表S3总结了用于声学和热学建模的物理参数。对于热模拟，10Hz TUS协议包括40s的超声波照射，占空比为30%，而tbTUS协议包括120s的照射，占空比为10%作为输入参数。值得注意的是，由于这是单次曝光，ISPTA就是ISPPA和DC的乘积。在水条件下，模拟的空间分辨率为6点/波长（PPW），超声波频率为500kHz。

使用光学追踪器在每次会话前对换能器进行校准以实现实时追踪。随后，在BabelBrain中估计的**轨迹用于将换能器放置在头皮上，并通过我们的神经导航系统实时连续监测换能器位置相对于目标的变化。因此，该**轨迹考虑了头骨几何形状引起的光束偏移，并**限度地提高了激活刺激目标（实验I中的GPi和实验II中的GPi及pulvinar）的概率。所有BabelBrain建模均在配备64GB RAM的M1 Max MacBook Pro系统上使用OSX14.2.1运行。

自由场声学仿真

使用Babelbrain软件，还进行了声压场的三维模拟，声波在水中的传播过程也进行了模拟。ISPPA为30W/cm²，聚焦深度为60mm，代表了患者右侧GPi深度的声压分布如图S1所示。沿轨迹方向的半高全宽（FWHM），对于确定TUS的空间分辨率很重要，为27mm，而束的横向截面为4.7mm。焦点斑点的-6dB长度和直径分别为24.33±3.63mm（均值±标准差）和4.3±0.5mm（均值±标准差）。模拟的焦点斑点尺寸与制造商（Sonic Concepts，美国华盛顿州）提供的水箱实验测量结果完全一致。

（本文由AI翻译，仅供参考，论文原文参见 DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-57883-7）