《SCIENCE》杂志于2022年8月4日刊发了2022年度Science & PINS Prize for Neuromodulation大奖得主DAVIDE FOLLONI博士的介绍文章《Ultrasound neuromodulation of the deep brain》回顾了DAVIDE FOLLONI博士团队在过去几年种在经颅聚焦超声刺激TUS用于深部大脑刺激方面的杰出工作。DAVIDE FOLLONI博士表示：“经颅聚焦超声刺激TUS的非侵入性特性及其高空间分辨率有可能大大增强我们对人类大脑如何工作的因果理解，以及我们针对深部大脑区域异常活动的治疗方案的发展。TUS提供以前仅在啮齿动物模型中可用的操纵技术的能力可能会严重影响未来的人脑研究。”全文如下：

Ultrasound neuromodulation of the deep brain

深部大脑的超声神经调控

   By DAVIDE FOLLONI

了解大脑与行为之间的关系是神经科学的主要目标之一，对康复技术的发展至关重要。然而，当涉及到人类时，仍然没有工具能够以毫米级分辨率和无创和可逆的方式调节大脑深处的活动。除了神经康复之外，对大脑区域功能作用的理解只能通过因果推断来建立-即通过操纵其活动并观察相关的行为变化。

目前的可逆神经调节方法的空间分辨率有限，不能到达大脑深处的区域（1）。出于这个原因，我和我的同事们决定实施一种替代方法，称为经颅聚焦超声刺激（TUS），它依赖于低强度声波和脑组织之间的强相互作用，以无创，可逆和高空间精度瞬时调节神经活动。我们的研究表明，与磁场或电场相比，TUS可以直接将声波聚焦到大脑深处的小区域，而不会影响上覆皮层，并且以前只能使用手术植入电极和其他侵入性手术才能获得结果（2）。

每个大脑区域的活动由与该区域相互连接的区域网络调节。这种联系决定了哪些区域影响一个区域，进而确定哪些区域受该区域的影响。在最初的一组实验（2）中，我们开发了一种多模态方法，将TUS与猕猴的全脑静息状态功能磁共振成像（fMRI）相结合，以选择性地操纵皮质下区域（杏仁核）和深皮质区域[前扣带皮层（ACC）]的神经活动（见图，左上角）。全脑fMRI能够记录受刺激区域和相互连接的神经回路中的刺激后活动。

通过使用40-s离线TUS协议，将波频率设置为250 kHz共振频率，每100 ms产生30 ms的超声波爆发，我们首次在灵长类动物（其特征在于厚厚的颅骨，类似于人类）中证明TUS可以经颅使用以调节杏仁核和ACC的活动长达2小时，具有高空间特异性和不影响上覆皮层（2）。靶向杏仁核的TUS导致该区域与一组区域的活动耦合的局灶性变化，与无刺激（即假）条件相比。然而，如果我们将TUS靶向有源控制区域（例如ACC），则不存在这种调制。当我们对后一个区域进行超声处理时，观察到了相同的焦点效应 - 现在以ACC的神经调节为中心（2）。我们在其他皮质区域成功地复制了这些效应（3）。这些效应的持续时间及其可逆性可能为痴呆、运动相关病变以及精神和神经系统疾病患者提供治疗机会。

大脑深处区域的经颅超声调节可能是医疗保健领域的突破性，但前提是它能够转化为行为改变。因此，我们继续我们的研究，将经颅聚焦超声刺激TUS应用于清醒行为的猴子，这些猴子被训练执行决策任务，他们必须学习选择选项的价值（4）。动物的选择策略通常由先前（2）和海马体靶向的同一ACC区域的活动支持。ACC在试验期间专门跟踪了所有潜在反事实选择的价值，其活动预测了这一价值转化为未来更好选择的变化。TUS针对ACC的离线目标导致此行为发生重大变化（4）。在随后的实验（5，6）中，我们再现了经颅聚焦超声刺激TUS对行为的选择性神经调节作用，用它来调节基底前脑和内侧前额叶皮层的活动。

大脑区域的作用部分是它与其他大脑区域相互作用的函数。由于我们之前的结果表明，每个区域的相互作用都可以以实质性的方式改变（2-6），因此它表明，通过使用经颅聚焦超声刺激TUS暂时调节大脑深处区域内的活动，该区域对认知过程的贡献能力可能会被破坏。尽管我们已经分别了解了TUS的神经（2）和行为（4）效应，但我们仍然不知道深脑TUS是否同时导致两种活动（在目标处以及在其相互关联的网络内）和行为的变化。

为了回答这个问题，我们将TUS应用于执行决策任务的猕猴，同时使用MRI扫描仪记录它们的神经活动（7）。动物被要求灵活地学习选择选项和结果之间的偶然关联，并使用这些关联来指导后续行为 - 这一过程称为信用分配[建议在腹侧前额叶皮层（vPFC）中编码，更具体地说是在47/12o区域]（8，9，10).为了因果测试47/12o在学分分配中的作用，在动物进入MRI扫描仪执行任务之前，将TUS应用于动物的47/12o区域。将由此产生的行为和相关神经活动的变化与假病和第三种主动对照条件进行比较，其中TUS被应用于相邻的前额叶皮层（aPFC）（见右上图）。通过利用我们的TUS协议的瞬态和非侵入性特性，我们能够在每只动物内交错假和TUS会话，并平衡它们在所有动物中的顺序，从而控制任何潜在的顺序效应。

灵长类动物，包括人类和猕猴，通过随着时间的推移识别遵循特定行动的结果模式来学习如何做出选择。在我们的日常生活中，重要的是要知道我们选择之后的有益后果是否只是我们所处的当前环境的一个特征，或者这些结果是否真的是由我们所做的选择引起的。受试者动物通常善于从先前的结局中学习，这种行为与vPFC中的活动有关，包括47/12o区域。然而，47/12o活性的局灶性TUS调节破坏了这种学习以及动物将观察到的积极结果与最近采取的伴随选择相结合的能力（7）。

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接下来，我们使用一种补充方法来研究所经历的选择奖励意外事件的扩展历史将如何影响猕猴将来会做出的选择（8，10）。我们将TUS和fMRI与计算模型相结合，表明皮层的两个独立子领域编码了这两个奖励特征：区域47/12o活动反映了信用分配的过程，而相邻的前岛叶跟踪反映环境价值的一般信号。TUS针对47/12o（见图，中间，红色）选择性地改变了动物学习选择奖励突发事件的能力，与假的相比（见图，中间，蓝色）。如果将TUS应用于附近的对照aPFC，则不存在这种损伤（见图，中间，绿色）（7）。

在区域47/12o中编码的信用分配在我们的日常行为中至关重要，因为它决定了分配给我们所做的每个选择的价值。基于超声的这一区域的破坏不仅影响了学分分配，而且还导致扩展皮质回路的活动变化，包括ACC的一个子区域，我们之前已经证明在决策过程中保持和比较选择值（见图，中间，红色）（4）。值得注意的是，尽管TUS应用于单对称互连神经回路的这些遥远组件中的47/12o调制功能依赖性信号的结果（见下图），但47/12o的这种改变留下了功能独立的活动（例如，紧邻前岛中的信号，无论选择如何，都不断跟踪环境的一般值）（7).虽然这些研究是在非人类灵长类动物中进行的，但它们提出了将TUS安全地翻译给人类的可能性，特别是在那些进化上跨物种保存的大脑回路中（11）。

在过去的几年中，我们已经证明，经颅聚焦超声刺激TUS的非侵入性特性及其高空间分辨率有可能大大增强我们对人类大脑如何工作的因果理解，以及我们针对深部大脑区域异常活动的治疗方案的发展。TUS提供以前仅在啮齿动物模型中可用的操纵技术的能力可能会严重影响未来的人脑研究。

使用简短和离线方案的可能性使TUS成为精神和神经病患者的有前途的尖端治疗方法，特别是当他们的症状阻止应用更长或侵入性治疗时。最后，即使在皮质下脑区域，以毫米分辨率达到神经活动的可逆调节的可能性最终可能为外科医生提供术前工具，以识别每个患者的哪些灰质或白质部分更有可能在植入深部脑刺激电极后导致症状的改善。

原文链接：Ultrasound neuromodulation of the deep brain | Science